王业涤 刘艳佳 陈 博 王博
(佳木斯大学附属第一医院 肿瘤科，黑龙江 佳木斯 154003)
阿贝西利是经FDA批准上市的新型细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，可通过抑制细胞周期来阻断恶性细胞的增生和繁殖，于2020年12月29日被批准进入中国市场。很多研究证实，阿贝西利可以有效提高有复发高风险的激素受体阳性(HR+)早期乳腺癌患者无浸润性肿瘤复发生存率。
阿贝西利(abemaciclib)，化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，化学结构式如图1，该药物的合成和工艺改进是近年来研究的热点之一。
图1 阿贝西利化学结构式
阿贝西利的合成一般采用偶联杂化反应，反应路线较长，原料成本高，且合成中使用大量的三氯氧磷，产生的废水毒性较大，环保问题严重。因此，国内有学者对阿贝西利的合成进行了改进。
山东大学郭永真[1]在查阅大量文献的基础上，对阿贝西利的合成路线进行了研究，并分析了现有合成路线的优缺点，优化了原路线中存在的明显有缺陷的反应，在分析逆合成的基础上，设计了新的合成路线和中间体，同时对芳杂环N-芳基化反应进行了探索尝试。郭永真优化了环合反应，将该步收率提高了约20%；
通过筛选配体和催化剂，使得芳基硼基化反应收率提高了14%；
尝试了环保的光催化反应，将该步收率提高了30%；
路线最后一步尝试了Buchwald-Hartwig反应，用芳香亲核取代优化反应，为后续芳杂环N-芳基化的深入研究打下基础。设计合成11个草酰胺配体，筛出配体L72，最终的收率与原路线的差不多，但更环保、经济。
江南大学药学院顾恩科等[2]对阿贝西利的合成路线进行优化，以5-甲基吡啶-2-胺作为原料，通过4步化学反应(Boc保护、NBS溴代、氨基取代和脱Boc)，得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺。用5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺和6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑合成目标产物阿贝西利。这个合成方法避免了液氨和氧化亚铜的使用，反应的安全性得到了提高，反应操作也更简单。另外，采用了廉价的2-丙胺为原料，降低了生产成本。目标产物后处理用结晶取代柱色谱分离，提高了反应收率，最后总收率为37%，较以前路线收率提高了11%。
细胞周期蛋白和CDK在调节细胞周期不同阶段(G1、S、G2和M期)的进程中是必不可少的，起着重要作用。CDK是丝氨酸/苏氨酸激酶，他们被激活后，进行底物磷酸化，释放转录因子E2F，E2F促进许多与DNA合成有关的基因开始转录，使细胞通过G-S调控点，一旦越过G期，细胞周期进行就有了自主性。CDK4和CDK6主要与D型细胞周期蛋白(如细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2和细胞周期蛋白D3)结合形成细胞周期蛋白-CDK复合物，CDK抑制剂与CDK结合，从而抑制CDK的催化活性，使pRb不能磷酸化，从而抑制转录因子E2F的释放，导致进入S期所需蛋白合成不足，使细胞不能通过G-S调控点而停留于G期。阿贝西利作为CDK4/6抑制剂，联合抗雌激素治疗，显著改善了晚期乳腺癌的无进展生存期。改变了激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌患者的治疗前景。CDK4/6抑制剂通过细胞周期停滞在G1期诱导细胞抑制，从而导致生长抑制。然而，阿贝西利的临床前模型表明它可以诱导肿瘤细胞死亡和消退，而不是单独的细胞周期停滞。一项研究证明，在Ⅰ期研究中使用阿贝西利单药治疗，可以减小肿瘤大小，而不是简单地抑制包括乳腺癌在内的实体瘤的生长。基于这些结果，阿贝西利单药被认为具有除了诱导G1细胞周期停滞之外的其他作用机制。在肿瘤方面，阿贝西利表现出对多种肿瘤的显著疗效[3]。
阿贝西利是CDK4/6抑制剂，用于激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的乳腺癌患者。阿贝西利联合免疫治疗、内分泌治疗的临床方案也正在研究中，也有很多研究针对颈部鳞状细胞癌及非小细胞肺癌等。
阿贝西利作为CDK4/6抑制剂对许多肿瘤表现出显著活性。它能精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb磷酸化，阻滞细胞周期进程，从而抑制乳腺肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制雌激素受体上游信号通路的表达，阿贝西利联合内分泌治疗，对抗肿瘤起到了协同增效的作用，并且可以达到延缓和逆转内分泌耐药的作用。2021年治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用中指出，基于大量的CDK4/6抑制剂的临床研究数据，CDK4/6抑制剂联合氟维司群或CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)可以作为一线或二线及以上治疗，均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，不良反应可控，化疗和单药内分泌治疗仅作为备选的传统治疗方案。也有研究证明阿贝西利与吉西他滨联合使用显示出了附加的抗肿瘤活性。最近，还报道了一种有前途的抗食管腺癌活性。如前所述，阿贝西利显示出更广泛的抑制作用。事实上，礼来公司的原始专利声称CDK4/6抑制剂还具有额外的抗PIM-1激酶效力，可以推测它在PIM-1激酶高表达的前列腺癌、间皮瘤和骨肉瘤中也有一定的疗效。在一项研究中，与阿贝西利单药治疗相比，在阿贝西利中加入他莫昔芬没有显著改善无进展生存时间，但证实了阿贝西利在分泌难治性转移性乳腺癌中的单药活性。对于它容易出现的不良反应腹泻，减少剂量和止泻药通常可控制，并同时保持疗效[4]。
阿贝西利药物研究前景广泛，未来将有更多更好的合成这种药物的方法，同时，这种药物也会有更广阔的应用前景。
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