张志强 王 琳
(1. 佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；
2. 佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154002)
肝细胞癌(HCC)是世界范围内的主要健康威胁之一，尤其是在东亚。虽然化疗是常规肝癌治疗方法之一，但其强烈的副作用和耐药性是严重的问题。同时，乙型肝炎病毒(HBV)感染在发展中国家约占肝癌总数的60%，在发达国家约占癌症总数的23%，丙型肝炎病毒(HCV)感染的相应百分比在发展中国家为33%，在发达国家为20%[1]。因此，在开发抗肝癌药物时，应考虑抗HBV和抗HCV活性以及低副作用。
到目前为止，已知多种黄酮类化合物可诱导细胞凋亡和/或抑制肝癌细胞增殖[2-7]。例如，黄芩素[2]、蓖麻素[3]、芹菜素[4]等黄酮类化合物，皂甙元[5]等异黄酮类化合物以及高良姜素[6]和槲皮素[7]等黄酮醇对各种肝癌细胞系具有诱导凋亡的效力。利用HepG2细胞进行的各种研究表明，黄酮类化合物对涉及凋亡和细胞增殖的信号通路有影响。作者综述了黄酮类化合物对肝癌细胞信号通路作用的典型机制。
1.1 未折叠蛋白反应(UPR)途径
UPR通路广泛参与肿瘤的增殖、血管生成和多药耐药性[8]。Oroxylin A是黄芩[9]产生的主要黄酮类化合物之一，被证明能抑制HepG2细胞的活力，但不能抑制正常肝细胞系L02[10]。在HepG2细胞中，oroxylin A通过将内源性活性氧物种转化为H2O2诱导细胞内H2O2的出现，从而触发UPR途径的PERK-eIF2αA TF4-CHOP分支的随后激活，但在正常L02细胞中没有[11]。由于oroxylin A使蛋白激酶Akt失活可能会停止促进癌症进展，而且该化合物可能会靶向癌症，因此oroxylin A有望成为肝癌治疗的候选药物[12]。
1.2 线粒体介导的凋亡
线粒体凋亡途径始于线粒体外膜的通透性[13]。渗透作用导致释放细胞色素c[14]、凋亡诱导因子(AIF)[15]和核酸内切酶G[16]等凋亡蛋白。在细胞质中，细胞色素c启动激活各种半胱天冬酶，如半胱天冬酶-2、-8、-9和-10[17]，半胱天冬酶通过切割许多细胞蛋白质，包括DNA修复酶，如聚ADP核糖聚合酶(PARP)[18]，导致细胞死亡。最近的一篇论文表明，顶盖素是鸢尾根茎的主要成分之一[19]，其主要通过线粒体介导的途径诱导HepG2细胞凋亡[5]。HepG2细胞的凋亡与活性氧(ROS)的产生、细胞内[Ca2]的增加、线粒体膜电位的异常变化、细胞色素c的易位、半胱天冬酶-9、-8和-3的激活以及核内核酸内切酶G和AIF相关基因的转录上调有关[5]。
1.3 表皮生长因子受体(EGFR)/c-Met信号通路
酪氨酸蛋白激酶Met(c-Met)在人类肿瘤中经常与EGFR家族成员共表达，并且已经证明这些受体酪氨酸激酶(RTK)可以相互串扰并加强肿瘤细胞的侵袭[18，19]。下一步，EGFR/c-Met信号通路可通过下游分子如Ras、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和Akt等诱导癌细胞增殖、侵袭和血管生成[20，21]。
1.4 活化B细胞的核因子-κB轻链增强子(NF-κB)相关途径
NF-κB是一种控制DNA转录的蛋白质复合物，已知NF-κB的错误调节与癌症有关[22]。因此，NF-κB有望成为癌症治疗的靶分子[22]。肿瘤坏死因子α(TNF)在启动和维持NF-κB信号传导中起重要作用。
1.5 热休克蛋白(Hsp)相关途径
热休克蛋白(Hsp)是一类功能相关蛋白，参与其他蛋白质的折叠和去折叠[23]。热休克蛋白作为其他蛋白质的细胞内伴侣发挥作用，并监测细胞状况，以便及时启动修复机制[24]。由于热休克蛋白在细胞中扮演着生存因子的角色，靶向热休克蛋白将成为一种新的治疗策略[25]。黄酮醇成分槲皮素选择了多种抑制肿瘤细胞增殖的方法。
1.6 肿瘤抑制相关途径
抑癌基因是一种保护细胞不转化为癌细胞的基因。肿瘤抑制基因编码蛋白抑制性调节细胞周期和/或促进细胞凋亡。激活肿瘤抑制因子可能是抑制肿瘤的重要策略。黄芩提取物黄芩素和水飞蓟素具有协同抗肿瘤作用。他们通过增加G0/G1期细胞的比例和降低S期细胞的比例来抑制HepG2细胞的增殖，这与肿瘤抑制因子如Rb、p53、p21Cip1和p27Kip1的上调以及细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、CDK4和磷光体B的下调有关[26]。肿瘤细胞总是通过逃避凋亡或促进增殖、侵袭和转移来努力生存。因此，了解癌细胞生存途径和黄酮类抗肿瘤途径的机制将有助于抗肝癌药物的选择和治疗设计。
在肝癌治疗的另一个方面，抗病毒药物也有迫切的需求。最近，从草药中分离的黄酮类化合物已被鉴定具有抗HBV或抗HCV活性。一些研究数据表明，将一种黄酮类化合物与其他黄酮类化合物或化疗药物联合治疗可大大提高疗效。此外，将会有更多的类黄酮类药物被开发，更多的疗法出现。
从中药和其他草药中提取的黄酮类化合物对包括HCC在内的多种癌细胞显示出抗肿瘤活性。越来越多的黄酮类化合物从中药和其他草药中分离出来，这为有效化合物的筛选提供了巨大的资源。作用于多种细胞信号通路的有效黄酮类化合物的积累使得通过改变新药和两种或两种以上药物的组合来优化治疗成为可能。目前，将黄酮类化合物转化为临床药物是医学研究人员的主要任务。
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