钟 文, 申潇竹, 许伊雯, 江 燚, 刘孟倩综述, 章遐彪审校
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全世界最常见的痴呆原因,其流行率逐年上升,大部分原因是世界人口老龄化。AD的特点是其不可逆性和渐进性的功能、认知和行为的丧失。据世界卫生组织《2022年世界阿尔茨海默病报告》的统计,到2050年,65岁及以上老人患AD的人数预计将达到1270万[1]。在中国,随着人口的快速老龄化,AD的发病率和死亡率逐年上升,已成为中国城乡居民的第五大死因[2],加重了个人、家庭和社会的经济负担。因此,如何预防和治疗AD是医疗系统面临的巨大挑战。尽管目前AD的药物研发多种多样,但药物治疗效果仍不尽人意。
基因治疗可以通过多种方式给AD患者带来益处,包括纠正致病机制、神经保护、神经恢复及症状控制等[3]。目前在基因治疗方面研究比较多的是基因靶向治疗技术,即通过特定的基因表达载体将治疗性基因导入患者的受体细胞中,利用治疗性基因表达的产物去干预疾病[4]。
基因靶向治疗技术能成功实现需要两个关键因素,首先了解目的基因表达所需的时间和空间特异性。其次是要实现目的基因的完全转导。例如在治疗AD中应考虑如何找到一个能装载目的基因、能通过血脑屏障及能使目的基因在大脑特定区域表达的载体。目前用于治疗AD的病毒载体分为病毒载体和非病毒载体等这两大类[5]。
1.1 病毒载体 病毒载体解决了试图通过合成方法传递DNA的许多固有问题。病毒能够将DNA递送至宿主细胞以进行表达和复制。通过去除致病基因,然后利用空的病毒载体去传递选择的基因。由于可以用作载体的病毒种类繁多,研究人员可以针对特定的细胞、表达长度选择不同的载体,并将其整合到宿主的染色体中。慢病毒载体和腺相关病毒载体是目前最广泛开发的用于将基因递送至中枢神经系统的载体。使用不同的病毒载体传递基因可以使其表达的蛋白质出现在神经元的不同部位,如慢病毒载体介导的绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP)基因传递主要导致了在神经元体细胞和树突中的蛋白表达,腺病毒载体介导的GFP表达则定位于体细胞和轴突。这种差异靶向的表达方式有利于将治疗蛋白传递到细胞的特定的区域并对损伤的神经元进行修复治疗[6]。
例如神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的基因治疗通过将表达NGF的自体成纤维细胞导入基底前脑[7]。其他用于基因治疗的神经营养因子还包括脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)。Tuszynski等[8]开展了一项关于NGF基因治疗阿尔茨海默病的1期临床试验,通过对6名患有早期阿尔茨海默病的患者进行NGF干预,利用逆病毒载体构建重组细胞,然后将细胞注射到每个受试者的胆碱能基底前脑,与术前比较,术后6～18个月间精神状态检查(mini mental status exam,MMSE)评分显著降低了84%(P<0.05)。阿尔茨海默病评定量表-认知量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive score,ADAS-Cog)评分在24个月期间的平均下降量为(6.2±1.9)点。PET扫描结果显示与第一次扫描相比,第二次扫描的FDG摄取显著增加(P<0.05),提示相应脑域代谢明显改善。
1.2 非病毒载体 非病毒载体是使用非病毒生物载体材料介导靶基因转移的一种载体。常见的非病毒载体材料应具有细胞毒性和免疫原性低、载体容量大、易于生产等特点[5]。非病毒载体材料通常包括两类：纳米材料和脂质体。温小军等[9]等在小鼠体内进行了纳米粒子治疗阿尔茨海默病的ROCK-Ⅱ-siRNA基因治疗研究,发现PEG-PEI注射到小鼠大脑/ROCK-II-siRNA纳米复合物可以增加海马组织中乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)的含量,提高小鼠大脑的学习记忆能力。
认知干预是指通过认知训练、认知刺激和认知康复提高认知功能的方法[10]。一项纳入了19项的研究,2756名参与者的Meta分析报告显示,认知干预及联合神经药物治疗能够在短期内更好的改善AD患者的认知功能[11]。
2.1 认知训练 认知功能的训练主要内容是指认知治疗师让患者每天进行一定的认知能力的训练如数字记忆训练、单词配对、数学问题、智力游戏练习等,通过定期开展的这些认知技能练习来协助他们维持心理健康水平或帮助其提高记忆力、注意力等特定的认知功能[12]。研究发现,有规律的进行认知功能的训练能够增强药物治疗的疗效,同时也可以减缓AD患者认知功能、记忆力衰退的速度[13,14]。
2.2 认知刺激 认知刺激是指让AD患者参与各种能提高认知和社会功能的活动,如音乐、舞蹈、拼图、主题讨论等。研究发现,认知刺激能够有效减缓AD患者的认知老化的速度,提高AD患者的生活质量[15]。聆听音乐能改善老年AD患者对客观社会现实的主观感知及分析处理能力,同时也能增强自身对客观现实感知信息的接受能力,这样可以大大帮助AD患者直接感受到更多真实的和客观的信息,提高社会独立性。让老年人经常地聆听歌曲或者经常地演唱一些反映当前所处的时间、季节、环境、事件和变化阶段的一些音乐歌曲,能够逐步的改善老年人的思维混乱[16]。
2.3 认知康复 认知康复是指利用一些康复训练的方法,在医师的指导和家属的配合下,帮助AD患者逐渐恢复生活自理能力和认知能力[17],提高或增强AD患者处理问题的能力,并将获得的信息应用于改善生活、日常、功能性活动。比如心理治疗、听健康讲座、看健康相关视频、技能培训等。结果表明,认知康复训练可以提高患者的生活自理能力,减轻照料者的负担,减轻患者认知功能障碍[18,19]。
缺乏足够的运动量导致全世界每年约有500万人死于非传染性疾病[20],适当的体育运动可以有效地减缓认知功能下降[21]。运动能通过诱导一系列的细胞和分子过程,促进不同的生理现象包括血管生成、神经生长、突触发生,以及增强学习、记忆和大脑可塑性的神经营养因子的释放,来诱导大脑在解剖、细胞和分子水平上的变化[22]。国外的一项Meta分析包括16项研究,纳入160 000名参与者显示,常规的运动实践就能降低45%的AD患病风险(危险比= 0.55,95%置信区间：0.36～0.84,P=0.006)[23]。
运动的训练方式包括有氧运动、抗阻力运动、无氧运动等,其中有氧运动是研究身体活动在减轻衰老对认知功能的负面影响方面的最广泛使用的选择[24]。Yu等开展一项关于有氧运动对AD的认知影响的随机对照实验,研究显示运动可以减少轻至中度AD痴呆老年人的整体认知能力下降[25]。其次,迟发性的运动干预在延缓大脑衰老方面也显示出了积极的效果,有研究发现1年的中等强度运动(40 min,3 d/周),增加了海马体的大小及老人的空间记忆能力[26]。有研究发现,高强度跑步训练比中低强度的跑步训练能更好改善小鼠的神经认知运动功能[27]。中等强度跑步训练对小鼠Aβ形成的抑制作用也比低强度跑步训练更显著[28]。
适量的运动对AD的炎症标志物及Aβ和Tau蛋白的沉积有积极的影响[29],在动物模型中,研究显示,经过3周的运动能够降低Aβ和促炎细胞因子白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的浓度,并增加海马体中与免疫反应相关的蛋白干扰素-g和巨噬细胞炎症蛋白-1a[30]。同时,有规律的体育运动还能减少炎症标志物收缩蛋白和白细胞介素-6[31]。
神经刺激疗法包括侵入性和非侵入性治疗,常见的侵入性治疗包括深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS),迷走神经刺激(invasive-Vagus nerve stimulation,iVNS)(可植入装置);非侵入性治疗包括经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和经颅电刺激、迷走神经刺激(经皮)等[32]。
4.1 侵入性治疗 DBS通过在大脑的目标区域植入脉冲发生器并电刺激,来改善脑功能。DBS目前主要用于治疗帕金森患者的震颤症状[33]。有研究对6例轻度AD患者中进行了DBSⅠ期试验,DBS被放置在下丘脑内的穹窿内,持续刺激12个月后,患者颞顶叶认知能力下降得到改善,糖代谢改善[34]。iVNS是将电极放置在第十脑神经的左侧并发放电刺激。一项针对AD患者的iVNS治疗研究显示,治疗3个月后,90%的患者MMSE评分有所改善,70%的患者在ADAS-Cog评分改善。治疗6个月后,AD患者的应答率维持在70%[35]。另一项更长治疗时间的iVNS研究显示,经过12个月的治疗,有70%的AD患者表现出认知状态稳定或有改善[36]。
4.2 非侵入性治疗 TMS主要是通过低频脉冲磁场作用于大脑皮质,改变皮质神经细胞膜电位,产生了传导感应脉冲电流,影响患者皮质蛋白代谢和皮质神经电活动[37]。TMS包括经颅直流电刺激(transcranial direct current Stimulation,tDCS)和经颅交流电刺激(transcranial alternating current Stimulation,tACS)。与单频率脉冲TMS技术相比,重复TMS技术(rTMS)还可调节皮质活动,并能够促进刺激期大脑的兴奋效应,不同强度的TMS方案能导致不同效果的大脑后效应,低频脉冲刺激(≤1 Hz)具有抑制效应,高频脉冲刺激(≥5 Hz)具有兴奋效应[38]。一个关于对轻度认知功能障碍的患者进行3项10 Hz rTMS双盲随机对照试验评估,两项为期2周的10 Hz经颅磁刺激治疗的研究显示,与假手术组相比,治疗组的执行功能有显著改善[39]。一项首次对轻度至中度AD患者进行了左侧延髓背外侧前额皮质阳极tDCS的研究,干预组接受2 mA强度的真实刺激30 min,对照组假刺激常规设置为30 s。结果显示单次左侧DLPFC刺激可改善受试者识别记忆能力[40]。另一项家庭tDCS应用于早期AD患者的研究显示,每天应用2 mA,30 min的tDCS方案,连续6个月。与假刺激组相比,治疗组的认知能力有所改善或功能稳定,整体功能和语言功能也有改善[41]。
近年来经过大量的临床病例和实验研究证实,针灸可以调节AD患者异常的神经递质蛋白水平、抵抗神经炎症和氧化应激,增加神经营养因子含量、激活海马蛋白激酶、增加自噬活性水平、减少神经元丢失、抑制细胞凋亡等[42]。李全等[43]认为针灸可以调经养气,疏通头面部气血,进而改善头面诸症,选取风府双侧的风池完骨天柱翳风和中脘穴,与对照组百会,四神聪印堂神庭双侧太溪等穴位和对照组悬钟穴相比,对照组针灸总有效率为72.4%,治疗组总有效率达82.1%,且每个治疗组患者的平均ADAS-Cog水平及日常生活能力(Activity of Daily Living Scale,ADL)也远远优于了同类型对照组,治疗组内的所有患者平均每日脑血流速度水平评分也高于对照组。夏昆鹏等[44]认为督脉是临床治疗痴呆病的首选经脉,故选取百会与风府穴,每日治疗一次,共治疗8周,MMSE评分和ADL的评分均有改善。吕志迈等[45]通过艾灸“得气”探究其对AD模型大鼠脑海马Aβ受体介导转运和酶降解相关蛋白的影响,发现艾灸“得气”组表达的Aβ蛋白要低于非得气组,而与对照组相比,艾灸组Aβ蛋白表达均降低,改善了AD模型大鼠认知的功能。
在一些流行病学的研究中,饮食模式与认知能力下降和痴呆症发生率显著相关[46]。目前已经基本被科学证实的并认为可以延缓大脑认知功能减退趋势的饮食模式分别为地中海的饮食模式(mediterranean diet)、终止性高血压饮食模式(dietary approaches to stop hypertension,DASH)式饮食、为了减缓神经退行性改变的地中海式和DASH式结合的(mediterranean-DASH intervention for neurodegenerative delay,MIND)饮食等。地中海的日常饮食结构中要以供给各种深色蔬菜、水果、全麦熟制谷物、豆类、鱼类肉蛋等的新鲜天然食物营养供应方式为主,特别还需要注意强调对低碳不饱和脂肪酸的饮食方式(如橄榄油)及脂肪食物的充分适量摄入[47]。基于美国的早期高血压预防饮食计划的DASH饮食计划可以用来帮助医生早期发现治疗原发性高血压或更有效的预防高血压。DASH的健康饮食模式主要是通过建议引导人们适当食用富含大量钾、钙、镁等矿物质的食品和富含纤维的食品,并在同时也强调低盐和低脂饮食。MIND饮食模式则是地中海饮食模式和DASH饮食模式的结合,主张摄入适量的植物性食物、少量动物蛋白和某些富含高饱和脂肪酸物质的食物[48]。
一项关于地中海饮食改善认知能力的随机实验中[49],高血管风险的参与者被随机接受饮食干预,包括地中海饮食(补充特级初榨橄榄或混合坚果)或低脂对照饮食。经过6.5年的营养干预,随机接受地中海饮食组的参与者在MMSE评分显著高于对照组。Morris等[50]开展一项前瞻性研究,在MIND饮食评分中,AD的发生率降低了53%;DASH饮食评分中,AD的发生率降低了39%;Med饮食模型评分中,AD的发生率降低了54%。
7.1 多模式联合干预治疗AD 多模式联合干预治疗AD的研究在许多国家已经开展,来自芬兰的一项随机临床实验(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability,FINGER),试验招募了1260名年龄在60～77岁之间的老年人,多领域干预包括饮食咨询、锻炼、认知培训、社会活动以及血管和代谢风险因素的监测和管理,对照组定期接受健康咨询。2年后,与对照组相比,多领域干预组综合评分提高25%,执行功能提高83%,处理速度提高150%,复杂记忆任务提高40%[51,52]。同样的结论在法国的一项大型、长期随机对照试验(Multidomain Alzheimer Preventive Trial,MAPT)中也得到了证实,MAPT研究招募了1680名受试者,受试者的年龄均在70岁以上且无痴呆症状,受试者接受的干预包括认知训练、营养和体育活动咨询,并给予补充ω-3多不饱和脂肪酸[53]。
7.2 AD非药物治疗标准化方案的设计 在非药物干预中,标准化方案的设置是当前的挑战。例如,为了确定rTMS的治疗方案,需要设定一些参数,这些参数包括目标站点、频率、持续时间和时间表。相同的TMS方案可能对不同阶段的AD患者表现出不一致的疗效。根据疾病的严重程度设计几种标准化的方案是未来的一种可能的策略。
综上所述,目前AD的非药物治疗法主要集中在基因疗法、认知干预疗法、运动疗法、神经刺激疗法、针灸疗法、饮食疗法等,该领域的研究任重道远,非药物治疗可能在未来为AD治疗提供更多的选择。
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