孙锦涛， 栗凤霞
山西医科大学第五临床医学院 消化内科， 太原 030012
肌肉脂肪变性，简称肌脂肪化，是慢性肝病常见的一种并发症，会带来不良临床结局和预后。近年来随着对肌脂肪化研究的深入，发现慢性肝病相关的肌脂肪化的发生机制是多样的，包括高氨血症、循环中组织蛋白酶D水平升高、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、慢性系统性微炎症等。同时，也发现通过适当运动、营养补充等临床干预治疗，可改善肌脂肪化以及疾病的预后。本文就慢性肝病相关性肌脂肪化诊断方法、发病机制及诊疗进展作一综述。为临床评估以及逆转慢性肝病患者肌脂肪化提供新思路。
1.1 肌脂肪化定义 肌脂肪化是指肌肉中过量的病理性脂肪堆积，在CT上显示为较低的平均骨骼肌密度。据估计，在肝硬化患者中，肌脂肪化的发生率在50%以上。主要表现为肌细胞内的脂肪沉积和肌筋膜内的肌纤维间的脂肪沉积[1]。但目前对慢性肝脏疾病相关的肌脂肪化的标准化定义尚未达成共识。研究[2]表明，肌脂肪化同肌肉减少症一样，也是肝硬化相关性营养不良的一种表现形式，可导致肝性脑病等并发症风险和病死率增加。
1.2 肌脂肪化诊断 评估肌脂肪化的标准是肌肉活检，但因其为一项侵入性检查具有局限性，更多学者常用CT来测定第3腰椎横断面肌内脂肪组织含量(intramuscular adipose tissue content，IMAC)的标准值或骨骼肌衰减度来诊断肌脂肪化。通过L3多裂肌的CT衰减值除以皮下脂肪组织的密度值计算L3 IMAC标准化值。较高的IMAC显示肌肉组织中脂肪浸润量较大，肌肉质量较低。与男性相比，女性骨骼肌的脂质储存能力更高，因此定义临界值需考虑性别差异。肝硬化患者中，男性L3-IMAC标准化值>-0.44，女性L3-IMAC标准化值>-0.37可诊断为肌脂肪化[3]。此外，还有部分研究使用骨骼肌衰减测量值来判定肌脂肪化，骨骼肌衰减度通常是CT图像中L3横截面积内所有骨骼肌的平均放射密度，诊断标准从之前与死亡率相关的肌脂肪变性的临界值推断而来，患者BMI<25 kg/m2时，骨骼肌的平均放射密度<41 HU；
BMI≥25 kg/m2时 ，骨骼肌的平均放射密度<33 HU[4]。
慢性肝病相关肌脂肪化发生机制主要从以下几方面进行阐述，具体过程见图1。
注：CTSD，组织蛋白酶D；
FFA，游离脂肪酸。
2.1 高氨血症 高氨血症在肝硬化相关肌脂肪化的病理生理学中起重要作用。机体通过氨基酸脱氨基、肠道吸收外源氨等途径产生氨，正常情况下氨会在肝脏中代谢生成尿素。而肝硬化患者肝脏代谢功能减退，对氨的解毒能力下降，产生高氨血症[5]。骨骼肌中含有谷氨酰胺合成酶，在氨代谢和清除中就起着主要代偿作用。骨骼肌氨摄取增加的过程中会通过α-酮戊二酸的脱复作用导致骨骼肌线粒体功能障碍，使线粒体氧化磷酸化受损和肌肉脂质氧化减少。导致肌肉中脂质存储增加[6]。
2.2 循环中组织蛋白酶D(cathepsin D，CTSD)水平升高 CTSD是一种溶酶体酶，在非酒精性脂肪肝病中，肝脏脂质积聚诱导CTSD的分泌，导致血浆CTSD水平升高，并与炎症水平升高、脂质代谢紊乱和疾病严重程度相关[7]。血浆CTSD是诱导异位脂质积聚的介质，它可以诱导脂质积聚到肌细胞中导致肌脂肪化。与此同时，肌细胞内脂质积聚会导致细胞内Ca2+浓度升高，慢性的钙超载有利于溶酶体和质膜之间的融合，并通过胞吐作用将CTSD释放到循环中，使循环中的CTSD水平进一步升高[8]，这是一个恶性循环的过程。Ding等[9]对45例非酒精性脂肪肝患者进行研究，测量了血糖、血脂、肝酶及血浆CTSD水平，并评估了患者肌脂肪化的情况，发现非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪变性与血浆CTSD水平呈正相关；
肌脂肪化程度与血浆CTSD水平呈正相关。并且，肌脂肪化还可能通过增加CTSD的分泌进一步导致全身代谢功能障碍。有研究[10]表明，抑制循环CTSD水平可以降低血浆胰岛素水平并改善胰岛素抵抗，这表明血浆CTSD会加重胰岛素抵抗，导致进一步的肌脂肪化。但CTSD水平升高如何进一步加剧这种代谢功能障碍仍有待研究。
2.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝病的重要生理机制，会出现代偿性的高胰岛素血症。胰岛素在不同组织中发挥着不同的作用。在肝脏细胞中，胰岛素会上调甾醇调节元件结合蛋白-1c，该蛋白是参与脂肪生成过程的重要环节，并抑制肝脏脂肪酸的β-氧化，此时游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)和甘油三酯会自行积聚到肝脏中，导致肝脏脂肪变性[11]。在脂肪细胞中，胰岛素会促进葡萄糖转运蛋白-4(glucose transporter type 4,GLUT4)在质膜上的易位，增加了葡萄糖摄取并促进脂肪生成。在胰岛素抵抗存在的情况下，脂肪分解不受抑制，过多的脂肪分解产物FFA释放到血液循环中，此时肝脏和肌肉过度摄取FFA导致了进一步的肝脏脂肪变性和肌脂肪化[12]。反过来，肌肉内的脂肪沉积导致脂质中间产物，如二酰甘油、神经酰胺等的积累，具有脂毒性，损害了胰岛素信号通路，加重机体的胰岛素抵抗[13]。与此同时，胰岛素抵抗还可导致皮下脂肪组织储存脂质的能力降低，使脂质过多的流入肌肉。有研究[14]表明，通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂来增强胰岛素敏感性，能够提高皮下脂肪组织的脂质储存能力，降低循环脂质水平，从而降低脂肪毒性与脂质过多流入肌肉。但肝硬化相关的肌脂肪化是否与皮下脂肪组织中脂质储存受损有关尚不清楚。
2.4 线粒体功能障碍 线粒体是肝脏代谢的中心，是体内活性氧产生的主要部位之一。在慢性肝病中，肝细胞坏死导致线粒体细胞肿胀，膜电位紊乱，细胞内ATP合成受损以及氧化磷酸化水平降低[15]。从而抑制脂肪酸氧化分解，导致三酰甘油和脂质代谢中间产物，如二酰甘油和神经酰胺的积累会影响GLUT-4易位并造成胰岛素抵抗，导致肌脂肪化。在对衰老引起的肌脂肪化的研究中发现，脂质氧化诱导的活性氧生成和局部炎症导致c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、IκB激酶(IκB kinase，IKK)、蛋白激酶c(protein kinase C，PKC)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)等应激通路的激活，并抑制了胰岛素PI3K mTOR信号。受损的胰岛素PI3K mTOR信号又会抑制肌肉线粒体功能，导致进一步的脂质积聚和脂质氧化诱导的活性氧产生，从而造成肌肉脂肪变性、脂肪毒性和肌肉胰岛素抵抗的恶性循环[16]。
2.5 慢性系统性微炎症 肝硬化患者血清中TNFα、IL-1、IL-6等炎症因子会有不同程度的升高。这些促炎因子削弱了胰岛素生长因子1(insulin growth factor 1，IGF-1)在肌肉组织的局部表达，导致胰岛素受体底物1磷酸化及其下游级联的mTORC1激活抵抗，导致胰岛素抵抗的发生。高水平TNFα也会通过活性氧产生导致S100B的积累，S100B水平的升高会刺激NF-κB活性，从而上调YY1，抑制microRNA-133，它是一种促肌生成和抗脂肪生成的microRNA，导致成肌细胞转化为脂肪细胞[17]。有研究[18]通过对恶病质患者的研究发现TNFα、IL-6与血清中FFA存在正相关关系，升高的FFA会沉积在肌肉中导致肌脂肪化。但目前尚未从肝硬化患者获得相关证据。慢性系统性微炎症对慢性肝病相关肌脂肪化的直接影响有待进一步研究。
肌脂肪化会使Ⅱ型肌纤维转化为Ⅰ型肌纤维从而破坏肌肉纤维组织排列，削弱肌肉收缩的力量和速度等其他机械作用，还会调节脂联素的分泌，损害肌肉的营养血流，降低肌肉质量，增加跌倒和骨折的风险[19]。肌脂肪化可作为慢性肝病的一种标志提示疾病的进展。Nachit等[20]分别制备了正常肝脏、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝三种小鼠模型，通过研究发现肌脂肪化程度与非酒精性脂肪肝活动评分密切相关；
并说明肌脂肪化的严重程度反映了非酒精性脂肪性肝炎早期肝细胞损伤和炎症反应。肌脂肪化对慢性肝病的进展和预后具有负面影响，并且在肝硬化患者中增加了并发肝性脑病、肝癌等其他并发症的风险。Bhanji等[21]的一项研究证实了这一点，研究发现肌脂肪化与肝性脑病的高风险独立相关(OR=2.25，P=0.003)，且与未患肌脂肪化的患者相比，肌脂肪化患者的中位生存期较低[(28±5)个月 vs (55±13)个月，P=0.003]。肌脂肪化可作为慢性肝病患者死亡率独立的预测因子，近年来在等待肝移植患者中提出的在终末期肝病模型(model for end-stageliver disease, MELD)评分中纳入肌少症、肌脂肪化，即MELD-肌少症-肌脂肪化-肝性脑病模型预测病死率的能力显著增加，此模型评分提高了MELD预测3个月和6个月病死率的准确性。有研究[22]将肌脂肪变性从评分中剔除，结果显示预测病死率的能力和准确性显著降低，这表明肌脂肪化在预测肝移植前病死率方面的临床重要性。
肌脂肪化与肝硬化的不良预后相关，尚无标准治疗方法。目前的干预研究主要是通过对氨降低处理、改善线粒体功能等方面改善肌肉质量。
4.1 氨降低处理 目前，大部分研究证明高氨血症是导致肝硬化患者肌肉数量和质量下降的关键影响因素。使用支链氨基酸混合物进行长期治疗性营养补充可以降低血氨水平[23]。Kumar等[24]通过对高氨血症大鼠模型研究发现，L-鸟氨酸和L-天冬氨酸与利福昔明联合使用，可降低高氨血症模型血浆和肌肉中的氨水平，增加肌肉中II型纤维的大小，减少肌生长抑制素和肌肉自噬标志物的表达，显著改善肌肉质量和数量。
4.2 改善线粒体功能 有研究表明，多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)可提高骨骼肌线粒体的氧化磷酸化能力，其中包括n-3 PUFA和6-n PUFA，这两种是人体自身无法合成的必需脂肪酸，在肌脂肪化治疗中起关键作用[25]。Almasud等[26]对344只结肠癌小鼠临床模型研究中发现，与普通饮食喂养小鼠相比，在化疗前喂养二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可显著减轻骨骼肌中的脂肪含量，预防肿瘤相关性肌脂肪化。但n-3多不饱和脂肪酸在逆转肝硬化相关性肌脂肪化中的作用仍有待研究。
4.3 其他途径 有研究表明，适当的有氧运动和抗阻力运功可增加肌肉质量，还对防止肌肉脂肪积累也有好处。Younossi等[27]总结了对非酒精性脂肪肝患者生活方式的干预措施，发现制定适当的有氧、阻力运动可以减少肌脂肪化并改善心肺功能。在饮食上，高糖饮食会导致胰岛素抵抗和线粒体功能障碍的发生，从而导致肝脏和肌肉中的脂肪积聚，增加肌肉细胞的自噬。因此，低糖饮食在改善肌肉质量上具有重要作用[28]。硒、类胡萝卜素、生育酚、类黄酮和多酚均是抗氧化剂，可减少活性氧的产生和氧化损伤。多食用含有抗氧化剂的食物可促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，改善肌肉质量[29]。
肌脂肪化是肝硬化的主要并发症之一，对疾病的进展以及预后产生不利影响。目前对慢性肝病合并肌脂肪化研究仍处于探索阶段，对其发生机制、诊断标准、临床干预等方面仍未完全明确。需更进一步在实验以及临床上探索研究，找出改善慢性肝病患者肌肉质量、逆转肌脂肪化的完备治疗方案，改善疾病临床结局，提高患者生存质量。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：孙锦涛负责调研整理文献，资料分析，设计论文框架，撰写论文；
栗凤霞负责指导撰写文章并最后定稿。