崔艳花
(郑州市第一人民医院检验科，郑州 450000)
自从新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)暴发以来，在全球范围内迅速蔓延，病情严重程度从无症状感染者到危重型，虽然大多数COVID-19患者临床表现轻微，约在两周左右恢复，但仍有少数患者症状严重，甚至发展为急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndrome，ARDS)。既往已有不少文献报道，在COVID-19发生发展中存在着复杂的免疫炎症反应[1-2]，如肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)等炎症因子会发生不同的变化，故监测其动态变化有助于明确诊断及协助治疗。目前，降钙素原(procalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎症指标已应用于临床，但其诊断及判断预后的价值有限。本研究旨在探讨多种细胞因子及炎症指标的动态变化在COVID-19患者预后中的预测效能及价值。
1.2 方法 入组患者分别于入院后第1天、第7天、第14天及出院前留取外周静脉血，3 000 r·min-1离心15 min。采用深圳迈瑞公司的BriCyte E6流式细胞仪检测血清中白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)(参考值：0.0～11.4 ng·L-1)、白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)(参考值：0.0～12.9 ng·L-1)、白细胞介素-6(interleukin-4，IL-6)(参考值：0～20 ng·L-1)、IL-10(参考值：0.0～5.9 ng·L-1)、细胞介素-17α(interleukin-17α，IL-17α)(参考值：0.0～20.6 ng·L-1)、干扰素-γ(interferon-γ,INF-γ)(参考值：0.0～17.3 ng·L-1)、TNF-α(参考值：0.0～5.5 ng·L-1)、白细胞介素-12p70(interleukin-12p70，IL-12p70)(参考值：0.0～3.2 ng·L-1)的水平(试剂盒为青岛瑞斯凯尔生物技术有限公司，产品编号：210712),采用南京基蛋Getein1600免疫荧光定量分析仪检测血清中的CRP(南京基蛋生物技术有限公司，产品编号：P022210705,参考值：0～8 mg·L-1)、PCT(南京基蛋生物技术有限公司，产品编号：P022210723,参考值：0.0～0.5 pg·L-1),按说明书操作，试剂有效期内使用。
2.1 2组患者住院时长比较 轻症组的核酸转阴时长和住院时长均低于重症组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组患者住院时长比较
2.2 2组患者细胞因子检测结果比较 入院第1天，轻症组患者的IL-4、IL-6、IL-10、IL-17α、IFN-γ、TNF-α、IL-12p70、CRP 及 PCT 值与重症组比较，均低于重症组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者外周血中的IL-6、IL-17α、IFN-γ在入院后经过治疗逐渐降低，到出院前时达最低水平，并且两组患者外周血中的IL-6、IL-17α、IFN-γ在不同时间段与相邻下一次检测的结果比较均有所降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2-3。
表2 2组患者细胞因子检测结果比较
表3 2组患者细胞因子重复测量方差分析结果
2.3 入院时生物学指标与住院时长的关系 住院时长和生物学指标均属于连续型变量，所以采用 SPSS软件进行多重线性回归模型分析。其中,住院时长为应变量,自变量包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17α、IFN-γ、TNF-α、IL-12p70、CRP 及 PCT 值,变量筛选采用Stepwise法，最终将IL-6、IL-17α、IFN-γ选入模型中。经计算, 模型本身差异有统计学意义(F=44.017,P<0.001), 至少有一个自变量的回归系数不为0。入院时IL-6、IL-17α、IFN-γ能有效预测住院时长,回归方程：Y(d)=12.055+0.217×IL-6+0.119×IL-17α+0.241×IFN-γ, 标准系数为0.910、0.820、0.184，证明入院时IL-6、IL-17α、IFN-γ值越高，住院时间越长。见表4。
表4 IL-6、IL-17α、IFN-γ与住院时长的关系
有研究[4]认为，病原体诱导产生细胞因子风暴是患者病情加重的一个重要原因，IL类、TNF在患者机体内发挥重要作用。IL是由多种细胞类型所产生一类细胞因子，是作为一类能起到双向调节免疫系统细胞因子，主要参与到免疫细胞分化与激活过程[5]；
而TNF是一类促炎症细胞因子，患者机体受病毒感染以后，其外周血中的TNF-α高表达能通过激活T细胞促进IL-1、IL-8、IL-12等细胞因子的产生及分泌，从而促使机体发生巨噬细胞募集、发热等炎症反应[6-7]。INF是一类是由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子，在机体抗病毒防御中起重要作用，此前也有研究发现，IFN-γ在COVID-19患者体内异常表达[8]。本研究中，入院第1天，轻症组患者的IL-4、IL-6、IL-10、IL-17α、IFN-γ、TNF-α、IL-12p70、CRP 及 PCT 值与重症组比较，均低于重症组，提示随着病情加重，体内免疫紊乱，存在暴发细胞因子风暴的危险，及时启动适量的抗感染治疗可能有助于改善预后。
IL-6是一种由多种基质细胞和免疫细胞中产生的多功能糖蛋白，介导细胞间信号传导、调节免疫细胞功能，具有强大的促炎效应，与肺和肺外炎症性疾病相关，在引发COVID-19“细胞因子风暴”中扮演着极为重要的角色，血清中IL-6的水平与许多疾病的预后、并发症和死亡风险成正相关[9-10]。IL-17α主要由Th17细胞表达，在防御细菌和病毒感染中发挥重要作用。有研究[11-12]发现，IL-17α能够调节机体的稳态，有助于修复炎症刺激所造成的上皮细胞损伤，但过量的IL-17α表达可能加重促炎反应从而促使气道损伤加重,导致肺泡上皮细胞凋亡增加。也有研究[13]发现，重症患者血清中Th17含量明显升高,且IL-17α的水平与 COVID-19的严重程度成正相关，IL-17α可作为重症患者的生物标记并可能是潜在的治疗靶点。本研究也证实了这个观点，轻症组患者血清中IL-6、IL-17α、IFN-γ水平要低于重症患者，并且2组患者入院时IL-6、IL-17α、IFN-γ的含量与住院时长成反比，IL-6、IL-17α、IFN-γ含量越高，病情越严重，住院时间越长。IL-10是由Th2细胞所分泌生产一类重要的抑制性细胞因子，可抑制由Th1分泌的IL-6、IL-13、TNF-α、IFN-γ等细胞因子合成作用[14]。在轻症患者中，IL-10处于低水平的动态平衡状态，但在重症患者中IL-10却明显升高，提示在重症患者中IL-10需要大量的分泌，来抑制IL-6、IL-8、TNF-α作用，从而达到抑制细胞因子风暴的作用，使机体能够减少细胞因子风暴带来的病情恶化的概率，而轻症患者由于机体炎症反应较轻，所以不需要分泌过多IL-10就可以通过其机体内其他的自身调节能力降低IL水平。
CRP是一种由肝脏产生的非特异性急性期炎性蛋白。本研究发现轻症患者血清CRP水平处于较低水平，入院与出院时变化不大，但重症患者血清CRP水平则处于较高水平，并且随着治疗的好转，逐步降低。但目前用于判断COVID-19严重程度的CRP截断值尚无统一意见，许多因素可以影响血清CRP水平，如年龄、吸烟情况、心血管疾病、肝脏疾病、细菌感染等，提示CRP水平可能并不是新冠患者病情进展的一个特异性指标[15-16]。PCT是区分细菌与病毒感染的一种急性时相反应蛋白，当细菌感染机体时,外周血中PCT水平升高，而当病毒感染时水平一般维持在较低水平。本研究中，轻症患者外周血PCT水平维持在低水平状态。入院时与出院前变化不大，但重症组患者中外周血PCT水平较高，与出院前结果比较相差较大，提示重症患者可能存在严重免疫反应失调，免疫功能低下，并最终导致严重的细菌感染。
综上所述，在COVID-19患者中，早期可能会出现IL-6、IL-17α、INF-γ升高，IL-4、IL-6、IL-10、IL-17α、IFN-γ、TNF-α、IL-12p70、CRP 及 PCT 值随着病情的变化会出现明显变化，甚至很多重症患者会出现细胞因子风暴，进一步加重病情，并且IL-6、IL-17α、IFN-γ的含量与住院时长成反比，IL-6、IL-17α、IFN-γ含量越高，病情越严重，住院时间越长。因此，在治疗COVID-19患者过程中，动态监测细胞因子变化，及时清除炎症介质、降低炎症水平，对抑制炎症因子风暴及预后可能都有积极的意义。本研究给出的只是相关的生物学指标，还有如影像学、高龄、基础疾病等多种因素影响其严重程度，故而未能全面展示出与COVID-19严重程度相关的因素，还需要在COVID-19患者的大量队列中进一步的分析。
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