韩天雨， 杨 栋， 周树青， 李君文
(军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所，天津300050)
腹泻是消化系统疾病最常见的临床症状之一，表现为排便次数增多和大便性状的改变，除有腹痛、腹胀、里急后重、肛门不适等症状外，有的还伴随发热、皮疹、关节痛等消化系统以外的症状。临床上导致腹泻的原因有很多，其中抗生素相关性腹泻(Antibiotic-Associated Diarrhea，AAD)属于药物相关性腹泻的一种，指伴随着抗生素的使用而发生的、无法用其他原因解释的腹泻，可造成营养不良、水电解质紊乱、酸碱平衡失调，若不及时控制，10.0%～25.0%的AAD可引起艰难梭菌感染，继而引发伪膜性肠炎(pseudomembranous colitis，PMC)，甚至危及生命〔1〕。
近年来，由于大量广谱抗生素的使用，AAD 的发生率呈逐渐上升趋势，且艰难梭菌感染已成为全球性公共卫生问题，发病人群也呈现年轻化趋势。
肠道菌群是居住在人体肠道内的数万亿微生物，是一个复杂的生态群落，这个群落包含了大约100～1500 种近 100 万亿个细菌细胞，其中厚壁菌门和拟杆菌门占90%以上。人体肠道菌群可以维持宿主肠道的完整性，并调节许多重要的生理功能，包括能量和代谢的动态平衡、异生物质的修饰、肠道动态平衡的调节、免疫力的调节和对病原体的保护，甚至正常的宿主神经行为和认知功能〔2〕。
人体肠道菌群具有多样性和特异性，受宿主的遗传因素、饮食习惯和药物等多种因素影响。几乎所有的抗生素都可通过胃肠道的分泌、消化、吸收和运动等功能障碍,引起腹泻病,其中青霉素类、头孢菌素类、克林霉素发生率较高。抗生素引起腹泻的作用机理复杂而多样化, 但多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻的重要因素之一〔3〕。
目前研究表明抗生素所致腹泻机制如下〔4〕：(1)抗生素直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩, 降低细胞内酶的活性，阻碍肠道内胆汁结合使脂肪吸收减少, 从而导致吸收障碍性腹泻。(2)抗生素大量杀灭或抑制敏感的菌群,造成肠道菌群失调，导致条件致病菌大量增殖，使肠屏障功能受损，从而导致腹泻或肠炎。(3)抗生素致肠道菌群失调，使多糖发酵成短链脂肪酸减少,未经发酵的多糖不易被吸收, 滞留于肠道而引起渗透性腹泻。此外研究表明，抗生素造成的肠道菌群失调不仅导致腹泻，还与许多疾病密切相关，如金东贤等〔5〕通过实验发现抗生素所致肠道菌群失调可诱导小鼠产生焦虑样行为和结肠炎；
曹寅等〔6〕研究证实抗生素所致肠道菌群失调与多种炎症性疾病的风险增加有关，而且长期紊乱还会导致结直肠腺瘤风险增加；
协和医院许琪团队〔7〕研究表明抗生素可通过诱导肠道菌群失调，增加血脑屏障的通透性，从而促进骨髓来源单核细胞向伏隔核、中隔核及海马等特定脑区域浸润，影响情绪行为的调控。此外最新研究表明抗生素相关腹泻尽管短时间得到了治疗，但其造成的肠道菌群失调会持续存在。如Martin J Blaser团队〔8〕研究发现小鼠在生命早期使用不同类型的抗生素，不仅会造成肠道菌群失调增加结肠炎患病可能还会对免疫造成的长期潜在影响。由此证明抗生素所致的肠道菌群失调给人类健康带来很大威胁，亟需寻找有效的治疗方法。
目前在常规万古霉素、甲硝唑等抗生素治疗方案基础上，进一步提出了益生菌和粪便移植(Fecal Microbiota Transplantation，FMT)等治疗方式，充实完善了AAD 的诊疗方案。同时，具有辨证论治优势的中药对肠道菌群的调节作用，为本病的治疗提供了更为宽广的思路。
2.1 抗生素治疗临床中治疗抗生素相关性腹泻首先停止使用抗生素，对症治疗。2018年，美国传染病学会(IDSA)及美国医疗保健流行病学学会(SHEA)出版的最新的艰难梭菌感染诊断及治疗指南中，口服万古霉素、非达霉素作为新的一线治疗方案，建议应用于轻中度感染病例〔9〕。但临床中抗生素疗法失败率较高，且价格昂贵易复发。
2.2 益生菌疗法益生菌的定义为：“适量给予有利于宿主健康的活的微生物”，作为世界上最常见的膳食补充剂之一，益生菌得到了胃肠病专家的广泛支持，还被应用于冻干药丸，如用于预防或治疗抗生素相关和难辨梭状芽胞杆菌相关性腹泻，改善炎症性肠病和肠易激综合征(IBS)、降低新生儿迟发性败血症和坏死性小肠结肠炎风险等等〔10〕。如金东贤等〔5〕通过研究发现口服罗伊氏乳杆菌可缓解抗生素诱导的焦虑和结肠炎；
南开大学毛大庆团队〔11〕研究表明通过补充菊粉、长双歧杆菌或粪菌移植治疗，可恢复阿莫西林导致的小鼠肠道菌群紊乱，且菊粉可显著抑制阿莫西林诱导的抗生素耐药基因外排泵基因及β-内酰胺抗性基因的增加；
Joshua Z Goldenberg团队〔12〕总结了1989-2012年间研究益生菌对婴儿和儿童AAD影响的23项临床随机对照试验，发现鼠李糖乳杆菌GG株(Lactobacillus rhamnosus GG)或布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)可改善婴儿和儿童AAD；
然而也有不少证据表明，尽管特定益生菌对特定适应症是有效的，但益生菌的生物学机制、有效性和安全性还有待商榷，需要进一步深入研究。如Stephen B. Freedman等〔13〕开展的益生菌临床随机双盲对照试验结果显示，鼠李糖乳杆菌R0011和瑞士乳杆菌R0052二联制剂无法在14天内预防中重度胃肠炎的持续发生；
Philippe Langella等〔14〕报道回顾以色列团队在《Cell》发表的两篇益生菌研究，指出其中所用的益生菌菌株、使用方法和效果/风险评价指标与临床应用存在差距等；
Thomas R Abrahamsson团队〔15〕发表的一项3期临床试验结果表明，短双歧杆菌BBG-001无法预防早产儿的坏死性小肠结肠炎(NEC)及晚发性败血症。这些临床随机对照试验对益生菌危害性的报道普遍不足，对其安全性难下定论。因此，主要医疗监管机构如欧洲食品安全局、美国食品和药物管理局，还没有批准任何益生菌制剂可以作为一种治疗方式。
2.3 粪菌移植治疗粪菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)，是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠内外疾病的治疗。此疗法可以追溯到公元4世纪东晋时期，葛洪在《肘后备急方》中详细描述了使用粪便混悬液治疗食物中毒、温病、伤寒等严重疾病的方法，2013年美国将其正式写入艰难梭菌感染的治疗指南, 同年被时代周刊列为当年十大医学突破之一〔16〕。目前，粪菌移植已被视为一种特殊的器官移植，用于治疗人难辨梭状芽胞杆菌感染、抗生素相关性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、代谢综合征、神经发育不良与神经退行性疾病、自身免疫性肠病、肠道食物过敏等〔17〕。但王思楠等〔18〕从1562篇粪菌移植文献中，统计分析了符合“粪便菌群移植不良事件”标准的50篇文献，结果显示粪菌移植的不良反应有78种，发生率为28.5%，死亡率为3.5%。2019年，两名免疫功能低下患者在接受粪菌移植后感染了来自供体的耐药性大肠杆菌，造成1人死亡〔19〕，美国FDA于2019年6月13日发出关于FMT的安全性警示，要求在进行试验性FMT时，必须针对供体的多重耐药菌携带情况进行筛查和检测，以减少耐药菌传播和感染风险。Martin J Blaser〔20〕报道 FMT本身包括细菌、真菌、病毒等成分，很难确定其具体的风险源等。粪菌移植的安全风险的仍存在巨大争议。
2.4 中药调理
2.4.1中药改善抗生素相关性腹泻 中医认为，抗生素相关性腹泻属于“泄泻”的范畴，张景岳：“泄泻之本无不由于脾胃”，脾胃为人体后天之本，主运化水谷和输布精微，为气血生化之源，抗生素相关性腹泻的病位在肠，但关健病变脏腑在脾胃。若脾胃运化失司，则小肠无以分清泌浊，大肠无法传导变化，水反为湿，谷反为滞，合污而下，发生泄泻。此外，中医认为抗生素为苦寒之药，如果大量使用，将使外邪易侵犯人体，发生疾病，除了侵袭皮毛肺卫之外，亦能直接损伤脾胃，使脾胃功能障碍，引起泄泻再加上素体虚弱，脾胃虚寒，脾阳受损，迁延日久至肾阳虚衰〔21〕。中医内治法辨证论治根据上述病机，目前将AAD中医分型大致分为脾阳受损、脾肾阳虚，湿毒相合、血瘀内生，湿热内生等证型〔21〕。
关于中药改善抗生素所致肠道菌群失调的研究包括复方、药对、单药等，吕伟杰等〔22〕发现方剂参苓白术散在缓解抗生素相关腹泻的过程中，可调节肠道菌群结构组成，提高拟杆菌等益生菌的丰度，从而有效地调节抗生素引起的肠道菌群失调；
鞠宝玲等〔23〕在观察四君子汤水煎液及其纳米制剂对林可霉素诱导的肠道菌群失调小鼠的实验中发现，与对照组相比，中药组肠道双歧杆菌和乳酸杆菌均显著升高，表明四君子汤对小鼠肠道微生态有调整作用。
李珊珊等〔24〕通过研究黄芪多糖(WAP)对抗生素相关腹泻(AAD)大鼠的作用及其特点，发现WAP显著提高了抗生素相关腹泻小鼠肠道菌群的组成和多样性，恢复了肠道菌群，并且平衡了代谢过程，促进了肠粘膜的恢复，可以有效调节抗生素引起的肠道菌群失调；
张楠等〔25〕发现高剂量山药能促进急性腹泻的恢复，逆转AAD引起的体重下降和盲肠肿大；
齐玉丽等〔26〕发现五味子多糖WSP通过改善肠道超微结构、调节细胞因子水平、改变肠道微生物群落和SCFAs的产生而影响抗生素相关腹泻大鼠等。
2.4.2中药改善抗生素导致肠道菌群失调相关机理研究 目前关于中药调节抗生素所致肠道菌群失调的研究较少，大部分仅限于中药水煎液或主要成分对肠道菌群的直接影响，在机理研究方面有待进一步深入。临床中大部分中药口服后，其成分通常不会被宿主直接吸收，而是进入肠道，通过肠道菌群发酵或转化，形成具有生物活性、生物可利用的或是有毒的代谢产物可有助于控制疾病发展的进程，我们称之为后生素，可用于开发二代益生菌，对于疾病有特别治疗的功效和目的〔27〕。
最近的研究表明，中药成分会影响微生物的丰度和多样性，每种中药都包含复杂成分，包括碳水化合物/多醣(PS)、蛋白质/多肽、糖脂质/糖蛋白、脂质，以及它们的代谢衍生物，如糖苷、胺、脂肪酸、类黄酮、萜类、酚和生物碱等〔28〕。这与中药的功效密切相关。例如，将冬虫夏草菌丝体〔29〕纯化的多糖进行处理，可通过增强共生细菌包括戈氏副拟杆菌、罗斯氏菌、真细菌及梭状芽胞杆菌的组合，来显著降低肥胖症；
黄连〔30〕的主要生物性生物碱即小蘗碱，对糖尿病小鼠的胰岛素抵抗的作用。因此，中药成分不仅可以直接调节宿主细胞的活性，而且可以被肠道菌群代谢并影响其结构。中药与肠道菌群之间的紧密相互作用，有助于调节宿主的免疫和代谢活动。因此进行以肠道菌群相关特征为基础的临床适用中药成分的研究开发是一个很重要的课题〔27〕。
近年来，对于AAD 的治疗研究进展迅猛，虽然益生菌疗法及粪菌移植治疗初见成效，但机制都尚不明确，仍然存在安全隐患，因此，亟需寻找有效的替代治疗。而中医药以其整体医学观和辩证方法论越来越为世界所瞩目、所推崇，多项研究表明，中药在改善肠道菌群方面具有得天独厚的优势，具有广阔应用前景，菌群分析与现代多组学平台相结合，可以共同鉴定新的功能性代谢产物，为中药解决肠道菌群失调问题提供了很好的研究方法和科学依据。
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