肖国民，赵丹丹，徐 娴，余国林，肖 馨，陈 建*
1 杭州康柏医院临床研究中心,杭州 310024;2 浙江萧山医院临床研究中心,杭州311202
收集和评估仿制药生物等效性（bioequivalence，BE）试验不良事件（adverse events，AE）是仿制药安全性评价主要内容之一，其中对AE 严重程度分级评估更具有重要的价值[1]，对仿制药一致性评价有着重要的意义。目前，国内外有多种AE 严重程度分级评价标准用于药物临床试验,但尚无以健康受试者为研究对象的仿制药BE 试验的AE 分级评价标准。因此就这一课题的研究进展进行初步探讨。
目前，常用的AE 分级评价标准有以下6 种：
（1）常见不良事件术语评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）
CTCAE 是美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）于1984 年首次颁布的一种采用监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）统一定义肿瘤化学药物治疗常见AE 名称并逐一制定AE 分级的评价标准[2]，起初对18 种急性AE 进行评估，涉及13 个器官系统，有49 项AE 条目。其后NCI 与其他组织，如欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）和美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）等共同对其进行了多次修订。1988 年修订了第二版CTCAE（V2.0），此版本在肿瘤化疗基础上增加了放疗和外科手术治疗方面发生的AE，器官系统增至22种，AE 条目增至300项，并首次颁布AE分级标准。2003 年第三版修订CTCAE（V3.0），AE条目增至到1059项，对每一个AE 严重程度按1～5级进行分级，新增了“死亡”这一级别，并增加了迟发性AE 评级标准。2008 年发布了第四版CTCAE（V4.0），2010 年又补充发布了CTCAE（V4.03）[3]。2017 年颁布了第五版CTCAE（V5.0）。CTCAE 将AE严重程度分为1 级至5 级。1 级（轻度）：无症状或轻微；
仅为临床或诊断所见；
无需治疗。2 级（中度）：需要较小、局部或非侵入性治疗；
与年龄相当的工具性日常生活活动受限。3 级（重度）：严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；
导致住院或者延长住院时间；
致残；
自理性日常生活活动受限。4 级：危及生命；
需要紧急治疗。5 级：与AE 相关的死亡。
（2）法国Ⅰ期临床工作组（French Club PhaseⅠworking group，FCPⅠ）评价标准
FCPⅠ标准是法国业内专家在2010 年总结多年Ⅰ期药物临床试验经验与教训，通过数据分析，共同讨论发表了健康受试者Ⅰ期药物临床试验AE分级标准，该标准还提出首次人体试验剂量递增和停止规则[4，5]。与CTCAE 及其他标准不同，FCPⅠ将AE 严重程度分为3 级。1 级：对日常生活无影响；
2级：干扰日常生活，除对乙酰氨基酚治疗外无需其他治疗；
3 级：无法完成某些正常活动或需要治疗。
（3）疫苗临床试验健康成年和青少年受试者毒 性分级标准
2007 年FDA 颁布了用于疫苗临床试验健康成年和青少年受试者毒性分级标准[6]，具有法规性质，FDA 将AE 分为1～4 级（轻度、中度、重度和危急生命），有两种表格：分级表A（临床异常）和分级表B（实验室检查异常）。
（4）预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则
2019 年12 月31 日国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）《关于发布预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则的通告》（2019 年第102 号）[7]。指导原则颁布了疫苗临床试验AE 分级表，参照FDA 疫苗临床试验AE 分级标准，按2 大类指标（临床观察指标和实验室检测指标）将AE 分为1～4级，在正常参考值外设立一定的可接受范围，对介于参考值范围上限（upper limit of normal range，ULN）或下限（lower limit of normal range，LLN）与1 级AE 之间的实验室检测值不记录AE。该指导原则建议将未列入分级表的不良事件按照CTCAE 5 级分级标准进行评估。
（5）肿瘤治疗毒性反应分级标准
1979 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）颁布了《肿瘤治疗结果评估手册》，制定了肿瘤治疗毒性反应分级标准[8]。将肿瘤治疗毒性反应定义为急性和亚急性毒性反应、源于治疗的死亡以及慢性和延期毒性反应。不按轻度、中度、重度和危急生命进行分级，建议一般情况使用0～4 级的5 级分级方法，0 级为最轻一级毒性反应。
（6）艾滋病患者临床试验不良事件评价标准
2004 年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）颁布了用于艾滋病成人与儿童患者的临床试验AE 评价标准[9]。NIH 分级表分为1～4 级（轻度、中度、重度和危急生命），表中对成人和儿童的某些参数分别予以分级。
以上6 种国内外常用AE 分级评价标准针对不同的药物临床试验，分级方法不近相同，而各有其特点（见表1）。CTCAE 自从发布以来多次更新修订，国际上具有较强的权威性，得到业内广泛认可。除了在肿瘤药物临床试验中普遍应用，也在其他各类药物临床试验中广泛应用，包括Ⅰ期药物临床试验以及仿制药BE 试验。CTCAE 统一规范定义了1000 多个AE 名称，并针对每一个AE 制定了相应的分级评价标准。这是CTCAE 无法替代的最大优势，其他标准也主要参照CTCAE 的方法来设计制定分级评价标准。
表1 3 种不良事件6 种分级评价标准部分内容比较
CTCAE 评价标准主要有如下特点：①适用于肿瘤患者，如可以通过患者腹部造瘘口排出物来评估腹泻AE 级别。②其一级标准是按肿瘤病患的特征以及临床诊疗常规来设计，如丙氨酸氨基转移酶一级标准为：大于3.0 倍ULN（基线值正常）或1.5～3.0倍基线值（基线值异常）。对健康受试者而言此标准可能太宽泛，造成漏记AE，部分异常状态的受试者没有纳入监护，增加了受试者安全风险。其他两种适用于病人的AE 分级评价标准，如肿瘤治疗毒性反应分级评价标准和艾滋病患者临床试验AE 评价标准也存在类似情况。③CTCAE 4 级和5 级状况在肿瘤病人较常出现，已属于严重不良事件（serious adverse event，SAE）范畴，有必要予以进一步定义：死亡；
需要住院治疗或者延长住院时间；
危及生命；
永久或者严重的残疾或者功能丧失；
先天性异常或出生缺陷。
在适用于健康受试者的3 种AE 分级评价标准中，有两种适用于疫苗临床试验，仅FCPⅠ标准适用于健康受试者参与的Ⅰ期药物临床试验。健康受试者相较于患者而言有其特殊性，尤其在实验室检查方面，由于个体差异易导致实验室检查出现误差。通常认为，某些实验室检查指标在±10%～20%正常参考值范围内，可认为异常无临床意义，受试者可以被接受参加试验；
超出此范围才会被认为异常有临床意义，受试者不能参加试验。若在试验中出现此种情况需记录AE，并进行跟踪复查[10-12]。FCPⅠ标准是按此规则定义一级标准范围，二级和三级标准再参照一级标准数值分别按临床医学常识予以确定。
目前，国内药物临床试验机构和申办者在仿制药BE 试验中采用不同的标准对AE 进行分级评估。许多药物临床试验机构与申办方在考虑试验用药品的药代动力学参数以及不良反应数据等基础上，参照CTCAE 标准对AE 进行分级评估。基于CTCAE 标准的上述特点，在仿制药BE 试验中完全按照CTCAE 标准常常造成困扰，主要体现在生命体征和实验室检查的判定上。2021 年12 月国家药品监督管理局药品审评中心在《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》也明确指出：在安全性参考信息中不强制使用CTCAE 标准进行AE严重程度分级。
仿制药BE 试验的试验用药物具备了较完整的上市后不良反应数据，相对于创新药Ⅰ期临床试验而言较为安全。德国非营利人类应用药理学协会认为，仿制药BE 试验可以采用比创新药Ⅰ期临床试验略低的AE 分级评价标准，如在首次人体试验时肝酶指标需符合正常参考值范围，而在没有肝损作用的仿制药BE 试验中轻微升高是安全、可接受的[13]。目前，国内有些药物临床试验机构在以药动学参数为终点评价指标的仿制药BE 试验中，对健康受试者的入选标准达成共识：某些实验室检查指标，如丙氨酸氨基转移酶≤1.1～1.2 倍LLN 可以接受[14]。张正付等[15]认为，在一般情况下，可将AE 的程度划分为3级（轻度、中度和重度）。轻度：容易耐受，不需要治疗，且不影响受试者日常活动的事件；
中度：导致轻微不便或需要给予治疗措施，且影响受试者日常活动的事件；
重度：需要全身药物治疗或其他治疗，对受试者日常活动有重大影响，且可能致残的事件。
综上所述，考虑到现有各种AE 分级评价标准的优劣，申办者和研究者可根据试验评价要求和实际操作选用合适的AE 分级评价标准。仿制药BE试验应选用符合健康受试者的特点、符合医学常识、便于实际操作的AE 分级评价标准。结合仿制药BE 试验特点，作者认为，可参考FCPⅠ分级标准和疫苗临床试验分级标准，对安全性较高的仿制药BE 试验的AE 进行三级分级评估。1 级（轻度）：轻微不适，不需要治疗，日常生活无影响；
2 级（中度）：不需要或只需要轻微治疗，轻度或中度日常生活受限；
3 级（重度）：出现难以忍受的不适或疼痛，正常活动明显受限或需要治疗。
如何根据目前针对不同药物临床试验的多种AE 分级评价标准，选择适用于仿制药生物等效性试验的评价标准，是申办者与研究者面临的一项重要考量。故建议参考FCPⅠ三级标准对以健康受试者为研究对象的仿制药BE 试验AE 进行评估。此分级标准操作性强，可为仿制药一致性评价提供客观的安全性评价数据。
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