胡龄予, 姜福琼, 黄锐婷
昆明医科大学第二附属医院,云南 昆明 650101
红皮病又称剥脱性皮炎、剥脱性红斑或红人综合征,于1868年由Von Hebra首次描述,定义为累及≥90%皮肤表面、以弥漫性潮红伴脱屑为特征的严重皮肤病[1]。红皮病不是一个特定、独立的疾病,而是一种描述性诊断,其病因复杂,发病机制尚不清楚,有时甚至是某些内科疾病的特征性皮肤表现[2]。临床上轻症患者以表皮浸润性肿胀、鳞屑症状为主,较重患者可出现渗出、结痂、沟壑样皲裂症状,重症患者可见皮肤大片剥脱,合并感染或心肺功能,严重时可危及生命。红皮病可在数小时或数天内急性发作,也可于数月内逐渐发展。治疗方面缺乏特效治疗方法,临床工作中常存在误诊,漏诊情况。本文对近年来有关红皮病发病机制、病因分析、临床表现、诊断、治疗及预后的研究进展进行综述,为红皮病患者的早期诊断、针对性治疗和预后提供思路。
红皮病的发病机制尚不明确。目前研究显示,可能与染色体功能性突变、血清血黏附分子-1(VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、内皮细胞选择素(E-selectin)、细胞因子及受体异常干扰了正常信号传导通路有关[3]。促炎因子激活一系列炎症反应,在大量炎症细胞募集至皮肤的过程中,表皮细胞有丝分裂速度加快,角质形成细胞的表皮通过时间缩短使皮肤产生大量鳞屑并剥脱,并伴有氨基酸,蛋白质,核酸,免疫分子等重要物质的丢失,皮肤正常代谢和屏障功能受损严重[4]。
1.1 先天性红皮病
先天性红皮病的发病原因主要是染色体功能性突变和遗传基因异常。如非大疱性先天性鱼鳞样红皮病,目前已发现10余个不同基因的突变;剥脱性皮肤综合征B型由角质桥蛋白基因的功能部分或完全缺失引起颗粒层细胞分离而发病;内瑟顿综合征因SPINK5基因突变导致淋巴上皮细胞kazal型5相关蛋白酶抑制剂失活[5]。脂质代谢障碍也是某些先天性红皮病的发病机制,脂质代谢紊乱使脂肪酸、胆固醇和甘油三酯代谢障碍,脂质转运失调,干扰角质层脂质的正常横向堆积[1],皮肤的屏障功能受损,临床上出现红皮病的表现。
1.2 获得性红皮病
获得性红皮病的发病机制研究目前主要集中在细胞因子及受体。以红皮病型银屑病和红皮病型特应性皮炎为例,黏附因子表达增加刺激皮肤炎性反应,Th1/Th2失衡,Th2分化增加,血管生成因子失调,血管扩张,同时IL-4、IL-10、IL-13等因子分泌增加,IL-4和IL-13信号通路通过激活下游依赖的IgE过程,血清IgE增加,肥大细胞脱颗粒,嗜酸性粒细胞浸润,导致皮肤炎症的临床表现[1]。有研究发现在红皮病型银屑病和红皮病型特应性皮炎的皮肤活检标本中,辅助T细胞亚型存在重叠,但是其分泌的细胞因子谱存在明显差异,因此靠组织免疫学识别红皮病病因仍有困难[6]。
红皮病是皮肤功能、代谢严重失调后的结果,目前病因大致分为四大类：继发型、药物型、副肿瘤型和特发型[7]。亦可根据其发病性质细分为先天性、感染性、炎症性、免疫大疱性、肿瘤性、医源性和特发性[1]。根据文献报道,大多数病例源于特应性皮炎、银屑病等慢性皮肤病,我国偏远地区群众受医疗条件限制,抗生素滥用现象较为普遍,常导致药物相关性红皮病发生[8]。亦有文献报道副肿瘤性、特发性(不明原因性)红皮病病例[2]。现将各种可能的病因作一阐述。
2.1 继发于原有疾病型
红皮病最主要的发病病因为原发皮肤病加重[7,9-11](表1),其中以银屑病、湿疹最为常见(发病率可分别达到65%和24%),其次为特异性皮炎、毛发红糠疹、慢性光化性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、天疱疮、慢性单纯性苔藓、天疱疮、皮肌炎、红斑狼疮、嗜酸性粒细胞增多性皮病等疾病。有研究者推测红皮病型皮肌炎患者可能合并恶性肿瘤,红皮病可能是皮肌炎的不良预后因素,但结论尚不确切[12]。隐翅虫皮炎、挪威疥、麻风病等致全身红皮病的报道较为少见[13]。刘婷等[14]报道一例阿达木单抗致银屑病患者IgA肾病红皮病的罕见病案,患者在使用阿达木单抗80 mg皮下注射1次后,出现全身弥漫性红斑、脱屑,继续予40 mg/周皮下注射4次后患者皮损、瘙痒持续加重,使用甲氨蝶呤、糖皮质激素后皮损消退,其发病机制可能是使用生物制剂后某些通道被抑制,红皮病的致病因子反应加强导致免疫飘移。
表1 继发于原有疾病的红皮病病因分析Table 1 Analysis of the etiology of erythroderma secondary to an underlying disease
2.2 药物过敏型
红皮病的另一常见原因为药物过敏。药物致剥脱性皮炎(drug-induced exfoliative dermatitis, ED)是一组罕见且较为严重的药物超敏反应(drug hypersensitive reaction, DHR),累及皮肤和黏膜,通常发生在药物暴露后数天至数周[15]。多形红斑(erythema multiforme, EM)、Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死溶解(toxic epidermal necrolysis, TEN)后期亦可出现药物性ED[1]。药物导致的红皮病可理解为药物过敏后引起的皮肤超敏反应,每一种药物理论上都有潜在致病可能,由于患者可能使用过多种药物,因此致病因素较为复杂。红皮病的发病通常是渐进的、隐蔽的,但因药物诱发的病例除外。全身性药物治疗后引起的药物反应通常表现为麻疹样或猩红热样皮疹,当嗜酸粒细胞增多出现系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)时,红皮病发病突然,且皮疹消退速度比其他非药物因素的红皮病快[15]。国内外文献中涉及的药物有抗惊厥药物(尤其是卡马西平、苯妥英钠)、β内酰胺类抗生素(如青霉素、头孢菌素、阿莫西林等),大环内酯类抗生素(磺胺甲恶唑、磺胺、克林霉素等),以及别嘌呤醇、消炎止痛药、农药、中草药等,较为罕见的有羟氯喹[16]、异烟肼、利福平、氨基比林。抗惊厥药物和别嘌呤醇经常被报道为DRESS的触发因素,因此需注意找到鉴别诊断的关键点[15]。阿根廷一家医院开展的一项包含70例住院患者的回顾性研究发现,由药物引起红皮病的患者中,万古霉素的使用频次最高,约占30%[17],提示糖肽类抗生素的高致病性。
2.3 恶性肿瘤型
据统计,红皮病病人中伴发恶性肿瘤者约占8%～20%,发病年龄为40～60岁[18]。国内一项关于960例红皮病病例的统计分析报道显示[8],肿瘤相关性红皮病占2.95%(41例),其中皮肤 T 细胞淋巴瘤18例(43.90%),皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma, CTCL)的常见亚型蕈样肉芽肿(mycosis fungoides, MF)与Sézary综合征(Sézary syndrome, SS)各4例(9.76%),肺癌 4例(9.76%),胃癌 2例(4.88%), 白血病 2例(4.88%),肾脏肿瘤 2例(4.88%)。César等[19]对103例红皮病住院患者为期11年的临床观察报道显示,恶性肿瘤作为红皮病病因的比例相对较低,在完善皮肤活检、外周血淋巴细胞群检验后,13例诊断为恶性肿瘤(12.6%),其中12例为皮肤T淋巴细胞瘤(MF与Sézary综合征各6例),1例为B细胞慢性淋巴细胞白血病的首次表现。红皮病可伴发其他脏器恶性肿瘤,如直肠癌、肺癌、胆囊癌、鼻咽癌、卵巢癌[20]等,故称之为副肿瘤性红皮病。目前副肿瘤性红皮病确切发病机制不清,可能与免疫失调有关。此类红皮病治疗原则以原发疾病治疗为主,在高娟等[21]报道的直肠癌伴发红皮病患者中,原发病灶放疗术后皮疹自然消退,在其他恶性肿瘤病例中,患者行病灶切除术后也能看到类似的皮损快速消退[22],因此一般认为治疗原发肿瘤后红皮病可自行缓解或消失。需注意的是,国外有学者报道过慢性骨髓单核细胞白血病患者急性发展为红皮病的案例,白血病直接延伸到皮肤后引起特异性皮肤改变,该学者称其为白血病皮肤(leukemia cutaneous,LC),提示慢性疾病急性转变的可能[23]。有国外作者报道1例23岁年轻女性副肿瘤性天疱疮合并castleman病伴发红皮病患者[24],在接受手术治疗后死于败血症的案例,可见在恶性肿瘤导致的红皮病中,原发病的快速识别和治疗非常关键,可降低并发症及死亡发生的风险。
美国一项关于38 例不明原因红皮病患者的前瞻性研究中,将无法确定剥脱性皮炎潜在病因的患者列入剥脱性皮炎患者的一个亚组,称为红人综合征组[25],该组患者大多为伴有手掌和脚底角化性皮病的男性(男女比例为6.6 ∶1),且难以治疗。在中位数为30个月的随访期间,38 例红皮病患者中4 例(11%)进展为蕈样肉芽肿,9 例(23.6%)怀疑并发蕈样肉芽肿。25例骨髓活检患者中,8 例(32%)出现嗜酸性粒细胞增多,5例(20%)出现增生。在后来发展为恶性淋巴瘤的患者中仍然观察到免疫系统失衡表现,如淋巴结增生、IgE 水平升高和骨髓嗜酸性粒细胞增多等,提示此类红皮病患者可能正处于一个缓慢的、恶性转化的过程中。
2.4 特发型
未能明确病因但与机体免疫调节失衡相关的红皮病可被归类为特发性红皮病,发病机制可能与细胞因子及其受体、黏附因子、染色体功能突变等有关。特发性红皮病可以表现为先天性皮肤病,如先天性红皮病型鱼鳞病、Netherton综合征[5],也可表现为后天急性或者慢性发生发展。
Pai等[26]对不明原因的红皮病的病例报告指出,如果患者皮损病史与紫外线照射有关,组织学检查显示界面皮炎,应高度怀疑亚急性皮肤红斑狼疮的诊断,需进行抗核抗体的血清学评估,特别是Ro/SS-A和La/SS-B抗体。
Harper等[27]报道 一例HIV合并二期梅毒伴红皮病的罕见病例,全身皮肤剥脱,病理切片检查显示大量炎性因子浸润皮肤。梅毒和HIV合并感染可能影响彼此发展进程,引发机体免疫功能低下情况下的二期梅毒皮肤病表现,一旦开始抗生素治疗,红皮病表现减轻,完成治疗后,皮肤病变可完全消失或仅残留少量色沉[28]。
日本学者报道特发性老年红皮病与血清IgE升高之间有明显关联[29-30]。由于衰老导致相关的免疫调节紊乱,或者长期使用糖皮质激素激活M2型巨噬细胞,导致Th1/Th2反应失衡,在Th2占优势的状态下, IL-4和IL-10分泌增加,导致IgE和嗜酸性粒细胞增多,因此认为高血清IgE患者易发生特应性反应,并推测老年性特发性红皮病可能是老年性特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)的一种表现形式,即老年性红皮病患者T辅助细胞极化而出现AD样症状[30],但仍需进一步研究。
Gordon等[31]报道一例罕见广泛性炎症性脱皮综合征(PSS)病例,患儿出生后第2天即患红皮病,怀疑因基因突变导致角化桥蛋白丢失,引起角质层大量脱落,皮肤屏障受损后暴露于外部刺激和过敏原,导致先天免疫系统被激活,诱导淋巴细胞极化为Th2细胞,加剧皮肤炎症和剥脱。研究推测, Th2主导状态下,IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等细胞因子表达增加,下调丝聚蛋白基因表达,间接破坏人体第一道防线皮肤屏障,从而导致红皮病这类几乎累及全身的皮肤病的发生[30]。
Stringer等[32]学者报道过一例罕见特发性红皮病,患者无明显病因,并且在完善皮肤活检后检查报告提示非特异性皮炎,但摘除起搏器后,患者皮损消退,因此考虑是由于患者心脏起搏器的某个部件(含肽、镍、锂、硅胶等成分)引起的接触性超敏反应。
综上,在一些未能明确病因的红皮病患者中,尤其是组织病理学检查报告表现为非特异性(如界面皮炎,角化不全、角化过度和慢性血管周围性炎性浸润,伴有嗜酸性粒细胞增多)的患者,应考虑为特发性红皮病,这类患者应排除肿瘤及罕见致病因素,密切随访,防止发展为严重的红皮病。
全身大面积红斑、鳞屑伴瘙痒是红皮病的共性皮肤表现,有的可伴有弥漫性脱发、甲营养不良和外翻[2]。亦有学者报道大富士Ofuji丘疹红皮病(PEO)为红皮病的罕见皮肤表现[33-34],其特征是全身弥漫分布由丘疹融合成的斑块,但选择性地保留皮肤褶皱,被称为“躺板椅”征。需要特别注意的是,20.0%至54.5%的PEO患者伴发了恶性肿瘤。除皮肤表现外,患者常有发热、怕冷怕热、心动过速、颜面部或下肢对称性凹陷性水肿、浅表淋巴结增大、肝脾肿大等系统表现。红皮病的治疗过程中可出现皮肤、泌尿生殖道、肺部感染等并发症,严重时甚至出现高输出量性心力衰竭的体征如急性左心衰、外周性水肿[35],需要临床医生全面系统地对病人进行体格检查,警惕随时可能出现的原发病加重或更严重的并发症并及时对症治疗。因此对红皮病患者的收治,是对临床医生的临床思维及临床功底的极大考验。
红皮病的诊断主要依据临床表现,但对于原发病的诊断更为重要。实验室检查结果通常不能诊断红皮病的病因,而红皮病相关的非特异性特征可以掩盖某些疾病的特异性特征,故详细的临床病史资料结合多处皮肤活检是必要的[8]。初步检查包括血常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、C反应蛋白、血清学检查HIV、梅毒、巨细胞病毒、EB病毒、抗核抗体、细菌培养,以及肺部CT、心脏彩超、胃肠镜等辅助检查,以排除皮肤感染及败血症[36]。在心肺功能不全的人群中,体液和电解质失衡、体温调节紊乱、大量蛋白质丢失可能造成低钾血症、高输出量心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征等威胁生命的并发症,因此需开展相应检查[35]。另外,某些实验室指标的异常改变,如嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞比值、乳酸脱氢酶LDH升高、鳞状细胞癌抗原SCCA升高等也经常出现于红皮病患者中[3],其意义有待研究。
红皮病的基础治疗包括改善营养状况、纠正液体、电解质紊乱,给予温和的皮肤护理措施,加强润肤剂的使用以改善皮肤的屏障功能、缓解皮肤的不适。必要时局部使用中弱效力皮质类固醇激素。当红皮病的具体原因未能明确时,可考虑经验性治疗,如全身糖皮质激素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素A、霉酚酸酯和阿维A等。需注意要将银屑病引起的红皮病与其他原因区分开来,因为在银屑病患者中全身使用皮质类固醇激素可能会诱发加重原发病[6],而药物诱导的红皮病表现为发热、外周嗜酸性粒细胞增多症、淋巴结肿大和肝损伤,需严密检测患者的体温、肝肾功、心肺功能等情况,及时对症处理。药物性红皮病是所有类型红皮病中预后最好的一类,通常在停药后2～6周内消退[18]。若合并肿瘤,则需进行手术治疗、放疗、化疗等专科治疗。在一项关于特发性红皮病治疗方案的研究中,环孢素(50～100 mg/d)被认为是最有效的治疗方式[11],也有外国学者建议避免使用环孢素等免疫抑制剂,除非在现有实验室检测和复杂辅助检查下,能排除CTCL的诊断[4]。生物制剂治疗红皮病型银屑病取得一定进展,此类靶向治疗降低了感染、机体不耐受、疾病反跳和内脏毒性等传统治疗的副作用,更为安全可靠[37]。目前生物制剂主要有肿瘤坏死因子拮抗剂(依那西普、英夫利昔单抗)、IL12/IL23拮抗剂(乌斯奴单抗)、IL17A及其受体拮抗剂(苏金单抗)等。
临床疗效方面,红皮病的预后取决于病因。通常在药物过敏导致的红皮病患者中观察到较快速且明显的治疗效果,而存在潜在慢性皮肤病加重导致的红皮病患者中,治疗起效则较慢[38]。老年患者由于感染脱水、电解质失衡、热不耐受和高输出量心力衰竭等原因,可能导致死亡,因此需警惕心肾功能不全等严重并发症,必要时可行多学科会诊[35]。深色皮肤的个体痊愈后可观察到色素沉着或色素减退[36]。亦有报道后续发生指甲营养不良、痣演变、瘢痕疙瘩、脱发、全面性白癜风和化脓性肉芽肿等皮肤病[7]。有研究表明患者对疾病的认知,直接影响疾病的预后,例如部分患者过分迷信“中草药”或 “特效”药物,盲从用药、私自停药的现象屡屡发生,导致红皮病复发加重[38]。此外,长年受皮肤病甚至系统疾病困扰的患者,易病急乱投医,加之皮肤病外观丑陋、情绪消极、压抑,得不到社会群体的理解和帮助,病情很容易恶化。
由于红皮病病因复杂,发病机制尚不明确,因此其诊疗和预后是皮肤科一大难题。临床工作中,医生需要详细询问病史,全面体检,找准疾病切入点,积极控制原发病。红皮病对患者美观影响较大,对于那些病程长、情绪悲观的患者,要及时给予心理上的疏导。
今后还需进一步探明红皮病的免疫学发病机制,如致病因子、信号传导通路、炎症反应类型与过程等,为诊断红皮病及其病因提供更精准的方法;同时需进一步完善临床辅助检查,提高红皮病及其病因诊断的准确性,提升临床医生的诊疗水平,尽量做到早发现、早诊断、早治疗,有效减缓红皮病及其严重并发症的发生发展。
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