曾令聪，周 玲，周 娇，代青青，秦 丽，黄 毅
(1.遵义医科大学第三附属医院呼吸与危重症医学科；
2.遵义医科大学；
3.遵义市第四人民医院呼吸与危重症医学科,贵州 遵义 563000)
恶性黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的1.5%，近年来其发病率增长迅速，成为增长率最快的恶性肿瘤之一[1]。黑色素瘤通常出现在皮肤，也出现在其他含有黑色素细胞的部位。但在纵隔发生无胸外原发的恶性黑色素瘤极为罕见,国内外仅有20余例病例报道。本文报告1例纵隔原发性巨大恶性黑色素瘤，并结合现有的报道对该疾病的临床表现、诊断、影像学表现及治疗预后进行文献复习，以提高对该疾病的认识。
患者，男，65岁。2021年4月无明显诱因出现剑突下阵发性隐痛不适，伴胸闷、腹胀；
无咳嗽、咳痰、咳血，无低热、盗汗，无胸痛、呼吸困难。遂就诊于当地镇卫生院，行胸部增强CT检查提示：纵隔右侧占位，累及上腔静脉，双肺纤维化病灶，右侧胸腔少量积液。2021年5月为进一步诊治就诊于遵义市第一人民医院(以下简称本院)。患者自发病以来精神、饮食及睡眠可，大小便正常，近期体重无明显减轻。既往消化道溃疡7年，服用奥美拉唑等药物后好转。抽烟30年，每天约5支，偶少量饮酒。查体:神志清楚,全身皮肤黏膜无异常,未触及全身浅表淋巴结肿大,头颅五官无畸形，心肺腹查体无异常,脊柱四肢无畸形，双下肢水肿。辅查：糖基抗原125Ⅱ106.20 U/mL。本院胸部CT平扫+增强示：纵隔右侧见巨大肿块影，大小约8.5 cm×8.6 cm×12 cm，上达上腔静脉下缘，下至膈顶约1.4 cm，与邻近心包及胸膜关系密切，密度不均，CT值约37～75 Hu(见图1A)；
增强呈明显不均匀强化(见图1B)；
右侧胸腔、斜裂胸膜、心包少量积液；
双肺散在纤维灶、间质性病变。骨骼全身显像示：全身骨骼显像未见确切转移性病变。肿瘤MIBI亲肿瘤显像示：右侧纵隔肿块早期(2.72)延迟期(3.83)代谢持续异常增高，符合恶性病变；
右肺下叶结节早期(0.78)延迟期(0.64)代谢未见异常增高，符合良性病变。于本院胸部CT引导下穿刺活检。穿刺细胞学检查：未找到癌细胞，见大量上皮细胞及少量核异质细胞。穿刺病理诊断：(右前上纵隔占位穿刺组织)恶性黑色素瘤(图2A)。免疫组化：Vimentin(+)，HMB45(+)，melan-A(+)，S-100(+)，SOX-10(+)，Ki-67(+、约25%)(图2B)。考虑患者纵隔原发性黑色素瘤，由于肿块较大及与上腔静脉、胸膜关系密切，手术切除困难，暂无手术机会，建议行抗肿瘤专科治疗，待病灶缩小后寻求手术时机。告知相关风险及费用后，患者及家属放弃治疗，签字出院。
图1 胸部CT纵隔窗平扫+增强
图2 HE染色及免疫组织化(×100倍)
原发性恶性黑色素瘤在含有黑色素细胞的组织器官中均可出现，如皮肤、肺、肝、眼和肛门直肠区。最常见的部位是皮肤，而皮肤以外部位的黑色素瘤通常为继发性转移灶，这是由于黑色素瘤具有较高的转移倾向。但纵隔作为恶性黑色素瘤的发病部位并不常见，无论是作为继发性还是原发性。以“纵隔黑色素瘤”和“melanoma of mediastinum”为关键词检索“中国知网、万方、Pubmed”数据库，收集1990年1月至2020年12月发表的中英文文献，通过去重，删除资料不完整等文献后，共纳入文献19篇，20例患者，加上本文报道的病例共计21例。男15例，女6例，男女比例5∶2。发病年龄11岁～73岁,平均年龄(47.4±16.1)岁。
2.1 临床表现原发性纵隔恶性黑色素瘤无特异性临床症状和体征。通过对文献报道的总结：最常见的临床表现为胸背部疼痛(47.6%，10/21)；
其次咳嗽(23.8%，5/21)；
呼吸困难(14.3%，3/21)；
同时一些患者还表现为声嘶(9.5%，2/21)、吞咽困难(9.5%，2/21)、咯血(4.8%，1/21)及Horner综合征(4.8%，1/20)等临床表现。甚至一些患者无明显临床表现[2-3]。通过对疾病症状观察结果，见表1。
表1 21例患者的临床表现
(1)局部压迫症状：纵隔肿瘤压迫邻近的支气管，导致进行性呼吸困难或咳嗽[4-10]；
压迫食管，可导致进行性吞咽困难[8,10]；
压迫交感神经时可导致Horner综合征[11]；
压迫喉返神经可导致声音嘶哑[12-13]。(2)局部侵犯症状：肿瘤侵犯肺时可引起咯血[14]；
累及胸膜时，可出现胸背痛[4,6,15-20]，如本文详述的病例所观察到的。
2.2 影像学表现结合文献及本案例报道，所有患者均行影像学检查(包括胸部CT或胸部X线)。其影像学表现有以下特征：(1)肿块的部位：病灶主要位于前纵隔(61.9%,13/21),其次为后纵隔(33.3%，7/21)，中纵隔最少(4.8%,1/21)。(2)肿块的大小：因肿瘤细胞生长迅速，肿块一般较大，在已有的文献报道中，最大肿块直径达15 cm[18]，最小肿块也达3.9 cm×3.5 cm[5]。(3)肿块的形态及边界：由于恶性肿瘤呈现浸润性生长，形态及边界往往不规则。文献中5例呈分叶状，边界不清；
4例形态规则，边界清晰；
余报道未详细描述肿块形态及边界。似乎纵隔原发性恶性黑色素瘤同时具有良性及恶性肿瘤的形态。(4)肿块密度及强化特点：大多数纵隔原发性恶性黑色素瘤CT上呈现密度不均软组织肿块，增强扫描呈明显不均匀强化。(5)肿块MRI特点：在T1加权像上呈高信号，在T2加权像上呈低信号。因影像学表现常无特异性，常难以与纵隔其他肿瘤如胸腺瘤相鉴别。但在临床诊断前纵隔肿瘤时应特别注意恶性黑色素瘤，尤其是中年男性。
2.3 诊断原发性纵隔恶性黑色素瘤一般情况下无明显的特异性临床症状及影像学表现；
因此，本病诊断困难，易漏诊。术前诊断相对困难，最终的确诊仍需病理学和免疫组织化学检查。大部分患者是通过开胸探查术+术后病理证实诊断，这是目前主要确诊方式(见表2)，本组66.67%患者通过该方法确诊。其次为通过经皮穿刺活检(23.8%)，该法的局限性在于组织标本小，限制了病理诊断的准确性。部分患者通过胸腔镜探查术+术后病理来明确诊断，但对于较大的肿块，后期仍需开胸切除，故限制此方法的使用[13,15]。确诊纵隔原发性黑色细胞瘤的金标准为病理结果。光镜下恶性黑色素瘤细胞体积大，可呈巢状、片状、条索状排列，细胞异型性明显，胞质内有黑色素颗粒，核居中或偏位，病理性有丝分裂明显。免疫组织化学：SOX-10、S-100、Melan-A、HMB-45、PNL-2、Tyrosinase和MITF是黑色素瘤的特征性标记物；
其中S-100和SOX-10是黑色素瘤最敏感的标志物，但特异性较低，一般不能单独用作黑色素瘤的确诊指标；
需要结合Melan-A、HMB-45、PNL-2 及Tyrosinase等特异度较高的标记物来明确诊断黑色素瘤；
本文报道的患者中，18例患者有免疫组织化学分析(见表3)，免疫组化最常见的为S-100(94.4%,17/18),其次为HMB-45(72.2%,13/18)，故S-100联合HMB-45是诊断纵隔黑色素瘤较好的标记物；
再结合区分良性和恶性黑色素瘤最有用的标志物Ki-67，进一步诊断恶性黑色素瘤[21]。为明确纵隔恶性黑色素瘤是否为原发灶，需要严格排除纵隔以外其他部位的恶性黑色素瘤，诊断原发性黑色素瘤须同时具备以下3点[22]:(1)皮肤及眼眶未发现黑色素瘤;(2)皮肤和眼眶部位以前未做过黑色素瘤切除术;(3)内脏未见明显黑色素瘤转移。本病例患者通过全身检查未发现其他部位黑色素瘤,亦无黑色素瘤手术史,同时符合恶性黑色素瘤的病理学特点,故可明确诊断原发性纵隔恶性黑色素瘤。但本病例病理检查组织是在CT引导下经皮穿刺所得，只能反应肿块的局部病理特征，对肿块的整体性质缺乏客观性。此外，除了病理及免疫组化外，还可以采取基因检测等辅助诊断方式，目前已明确BRAF、CKIT和NRAD基因突变与恶性黑色素瘤相关。国外研究显示，黑色素瘤患者CKIT基因的突变率为28%，BRAF基因的突变率为10%，NRAS突变率为5%[23]。而我国黑色素瘤最常见的为BRAF基因突变(突变率为25.9%)，其中15号外显子的V600E是最常见的突变位点(87.3%)[24]。但本病例及相关文献病例均未行基因检测，基因检测对纵隔原发性黑色素瘤的诊断价值有待验证。
表2 21例患者确诊方式
表3 18例患者免疫组化阳性指标
2.3 治疗及预后关于原发性纵隔恶性黑色素瘤的治疗没有明确的指南参考。患者常采用单一治疗或手术，化疗和免疫治疗相结合的治疗方案。21例患者共有18例接受治疗(见表4)，常用的治疗方式为单纯手术治疗(44.4%，8/18)，其次为手术+放疗(22.2%，4/18)。由于大部分病例缺乏详细的治疗方案(如化疗、免疫治疗方案)及治疗后的随访情况，因此无充足的数据比较各治疗方式的预后情况。本组病例中8例患者有随访记录，其中生存率最长的患者行手术+化疗治疗后，51个月后随访仍存活[2]，3例患者因远处转移死亡，主要转移部位有肺、骨、颅脑及肝脏[4,14,17,20]。
表4 18例患者治疗
原发性纵隔恶性黑色素瘤治疗主要是手术治疗，由于临床表现不明显及侵袭性高，患者就诊时肿瘤已侵犯周围组织，手术不能完全切除，预后不佳，术后辅助以化疗能最大限度地杀灭残余细胞，改善患者预后。纵隔黑色素瘤的生物行为类似于黏膜黑色素瘤，更易侵袭血管及周围组织，更易远处转移，因此治疗上参照黏膜来源的黑色素瘤的治疗(手术治疗+口服替莫唑胺和静脉滴注顺铂辅助化疗)也许对患者的预后更加有益[25]。目前靶向治疗是新兴的治疗手段，2020 CSCO黑色素瘤诊疗指南建议所有患者治疗前均行基因检测，尤其是针对晚期黑色素瘤不能手术患者。基因检测的结果与患者的预后及治疗相关，对于BRAF V6000E突变的晚期黑色素瘤患者，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可使部分患者长期获益；
对于具有CKIT基因突变的患者进行伊马替尼治疗，能极大提高患者的生存率；
NRAS基因突变的黑色素瘤患者预后一般较差，使用MEK抑制剂仅对部分NRAS突变的患者有效[26]。这些靶向药物针对原发性纵隔恶性黑色素瘤的疗效仍有待长期观察和病例验证。
原发性纵隔恶性黑色素瘤是一种罕见肿瘤，多见于中年男性，好发于前纵隔，由于无特殊的临床表现或影像学特征，诊断较困难。目前主要诊断方式为开胸探查术+术后病理，确诊金标准为病理结果。手术切除仍作为抗肿瘤主要治疗方法，靶向治疗是针对不宜行手术治疗患者的主要治疗办法；
然而，由于该疾病的罕见性，缺乏相关的临床实验以及用药指导，其有效性尚不清楚，需要我们进一步行相关的抗纵膈黑色素瘤的基础实验研究及临床病例证据，为这类患者的治疗带来新的希望。